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尋求仿制藥國內(nèi)外同步上市 本土企業(yè)重點(diǎn)提升3方面軟實(shí)力
發(fā)布時(shí)間：2016-09-30     來源：佚名
  仿創(chuàng)結(jié)合的制劑出口越來越受行業(yè)關(guān)注，近期華海和恒瑞成功在美國獲得藥品注冊(cè)批文讓國內(nèi)企業(yè)看到出口的希望。
 
  在一致性評(píng)價(jià)政策鼓勵(lì)下，越來越多國內(nèi)企業(yè)尋求仿制藥國內(nèi)外同步上市的可能性。
 
  筆者認(rèn)為，當(dāng)前應(yīng)著重于以下3個(gè)方面的軟實(shí)力提升。
 
  走捷徑：兩種主要模式
 
  國內(nèi)各項(xiàng)政策的鼓勵(lì)，以及國外項(xiàng)目的估值相對(duì)國內(nèi)項(xiàng)目而言價(jià)格較為合理等，種種因素推動(dòng)了我國藥企往海外發(fā)展，海外投資并購的項(xiàng)目也在增多。
 
  美國、歐盟、日本等國藥品注冊(cè)的必需條件是要有當(dāng)?shù)赜写砣嘶虼頇C(jī)構(gòu)，因而我國藥企要在國內(nèi)外同步上市專利即將到期的高端仿制藥，目前主要有以下兩種模式。
 
  一種模式是在國外投資設(shè)立藥品研發(fā)公司或制藥企業(yè)，即在美國、歐盟等投資設(shè)立從事藥品研發(fā)的全資控股子公司。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)結(jié)果能夠支持下一步放大生產(chǎn)時(shí)，將中試放大批次、注冊(cè)批次和驗(yàn)證批次的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到通過美國、歐盟GMP的國內(nèi)工廠，從而生產(chǎn)出符合美國或歐洲藥典、技術(shù)指南和我國法規(guī)的藥品。我國企業(yè)按以上流程研發(fā)生產(chǎn)的樣品試驗(yàn)數(shù)據(jù)依照ICH CTD格式文件模版注冊(cè)申報(bào)，同時(shí)按目標(biāo)注冊(cè)國家的電子申報(bào)要求以eCTD格式提交資料，從而實(shí)現(xiàn)國內(nèi)國際同步注冊(cè)。
 
  另一種模式是與國外公司合作成立合資公司或控股國外公司。國內(nèi)藥企可選擇目標(biāo)國家品牌企業(yè)或第三方機(jī)構(gòu)作為合作對(duì)象，可成立合資公司或控股標(biāo)的公司共同合作。當(dāng)?shù)仄髽I(yè)相對(duì)熟悉當(dāng)?shù)厮幤窚?zhǔn)入的法規(guī)和流程，將有助于我國藥企打開當(dāng)?shù)厮幤肥袌觥?/div>
 
  必備條件：國外GMP、熟悉CTD
 
  美國和歐盟要求藥品的注冊(cè)申請(qǐng)被批準(zhǔn)前，其生產(chǎn)地址需通過國際官方機(jī)構(gòu)生產(chǎn)管理規(guī)范GMP的預(yù)認(rèn)證。國外GMP資質(zhì)成為我國藥企出口到歐美的“攔路虎”。目前我國己有不少企業(yè)通過了美國、歐盟、WHO或日本的GMP認(rèn)證，這也說明我國不少生產(chǎn)企業(yè)的硬件條件符合國際官方機(jī)構(gòu)GMP要求。
 
  但是，近期美國FDA和歐盟EMA等機(jī)構(gòu)對(duì)我國企業(yè)進(jìn)行飛行檢查后發(fā)出不少“數(shù)據(jù)完整性不足”的GMP警告信可見，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)、數(shù)據(jù)生成和記錄的流程規(guī)范認(rèn)識(shí)不足。
 
  CTD方面，ICH CTD主要分為五大板塊，除了模塊1（地區(qū)性行政管理信息）外，其余四個(gè)模塊為CTD格式文件，是國際通行的注冊(cè)文件的撰寫格式。模塊2為CTD文件綜述部分，是對(duì)模塊3（藥品質(zhì)量模塊）、模塊4（非臨床研究模塊）、模塊5（臨床研究模塊）的綜述。CTD文件基本涵蓋了一個(gè)藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的全過程管理，CTD格式不僅僅是一個(gè)簡單的注冊(cè)申請(qǐng)文件格式，其對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和臨床等方面有較高的技術(shù)要求和更科學(xué)的內(nèi)容設(shè)計(jì)要求。
 
  我國《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》在2010年9月25日正式發(fā)布，但并未包括國際ICH CTD文件格式的模塊4和模塊5。2011年7月12日發(fā)布的《化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標(biāo)準(zhǔn)（試行）》文檔格式作了統(tǒng)一規(guī)范。2016年5月4曰CFDA發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》，明確規(guī)定了化學(xué)藥品新注冊(cè)分類產(chǎn)品的藥學(xué)資料均按CTD格式申報(bào)，此版本正式增加了模塊4和模塊5的相關(guān)部分。
 
  至此，化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求已在我國開展五年多，藥品研發(fā)企業(yè)和申報(bào)單位對(duì)CTD格式申報(bào)亦逐漸熟悉，這有助于我國企業(yè)吸取國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化自身藥品注冊(cè)工作流程，有助于企業(yè)與國際接軌。
 
  相較于ICH CTD所提供的配套指導(dǎo)原則，我國CDE此方面的技術(shù)指南發(fā)布較慢。例如，質(zhì)量、安全性和有效性是ICH評(píng)判藥品能否上市的重要因素，在CTD格式文件貫穿著QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）的理念，但我國還沒有發(fā)布針對(duì)性的指導(dǎo)原則。為了填補(bǔ)指導(dǎo)文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)）、FDA以及EMA等發(fā)布的各類技術(shù)指南。
 
  此外，CDE還發(fā)布了CTD模塊4新藥非臨床研究評(píng)價(jià)參考使用ICH M3《支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》的專家共識(shí)。M3指導(dǎo)原則的目標(biāo)是通過規(guī)范新藥的非臨床研究來加快新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)的進(jìn)程，提高新藥研發(fā)效率，保證有潛力（安全性、有效性）新藥盡快進(jìn)入臨床試驗(yàn)，同時(shí)，根據(jù)新藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)周期等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制以縮短非臨床研究的時(shí)限。特別是M3指導(dǎo)原則鼓勵(lì)藥品研發(fā)企業(yè)根據(jù)臨床開發(fā)目的來考慮非臨床試驗(yàn)內(nèi)容，然而我國大部分企業(yè)還是沿用傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)分段，尚未建立探索性臨床試驗(yàn)分類。
 
  QbD應(yīng)用：差距不小，應(yīng)盡早出臺(tái)指南
 
  全球制藥行業(yè)已步入“專利懸崖”期，大量品牌藥正失去獨(dú)家專利權(quán)。選擇專利逾期的暢銷藥、提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和產(chǎn)品次品率是我國藥企重點(diǎn)關(guān)注的問題。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)系統(tǒng)（QbD）指南所涵蓋的過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，正是我國企業(yè)出口歐美所要學(xué)習(xí)的國際化研發(fā)思路。
 
  與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理系統(tǒng)（QbT）整個(gè)藥品研發(fā)主要依靠經(jīng)驗(yàn)，并且研究通常每次只改變一個(gè)因素變量不同，QbD是基于對(duì)制劑產(chǎn)品相關(guān)的原材料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)、相關(guān)機(jī)制的理解，并進(jìn)行多維度實(shí)驗(yàn)以全面理解產(chǎn)品和工藝。
 
  我國目前QbD的研究還在前期探索階段，理論研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用仍有一段距離，比如我國的一致性評(píng)價(jià)研究理應(yīng)積極引進(jìn)QbD管理思路。這需要制藥行業(yè)對(duì)QbD應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)、數(shù)據(jù)進(jìn)行分享和探討，CFDA也應(yīng)盡早出臺(tái)QbD指南并推廣學(xué)習(xí)，這將有利于國內(nèi)企業(yè)的國際化，從而面對(duì)全球的競爭。